Angeborene Neurotransmitterstörungen verursachen schwere neurologische Erkrankungen. Wegen  technischer Schwierigkeiten aufgrund der extrem geringen Konzentrationen im Liquor cerrebrospinalis (=Hirnwasser) konnten sie lange nicht diagnostiziert werden. Erst seit wenigen Jahren werden in wenigen Laboratorien weltweit Neurotransmitter im Liquor untersucht. Seitdem wurden verschiedene angeborene Defekte als Ursache neurometabolischer Erkrankungen identifiziert und zum Teil erfolgreich behandelt. Zu den Neurotransmittern zählen u.a. Serotonin, Dopamin, Adrenalin und Noradrenalin. Störungen der Neurotransmission manifestieren sich klinisch oft im Säuglings- oder Kindesalter als schwere neurologische Erkrankung, z.B. mit therapie­resistenten Krämpfen und Bewegungsstörungen wie Dystonie und „Parkinsonismus“. Oft finden sich auch andere neurologsiche Störungen [Hoffmann 1994; Hoffmann, Surtees 1998; Jaeken 1995].

Tyrosinhydroxylase – Mangel  (TH-Mangel)

Der erste Patient mit einem angeborenen TH-Mangel wurde 1994 beschrieben [Clayton 1994]. Seitdem sind 9 weitere Patienten diagnostiziert worden [Bräutigam, Steenbergen-Spanjers 1999; Bräutigam, Wevers 1998; Dionisi-Vici 2000, Knappskog 1995;Lüdecke, Bartholomé 1995; Lüdecke, Dworniczak 1995; Lüdecke 1996; van den Heuvel 1998].

Die TH ist ein Enzym und katalysiert die Umwandlung von Tyrosin zu L-Dopa im Körper.Ein TH-Mangel führt daher zu erniedrigten Konzentrationen an L-Dopa und damit zu niedrigen Konzentrationen an Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin. Das menschliche Gen für TH ist auf dem Chromosom 11p15.5 lokalisiert. Ein angeborener TH-Mangel verursacht schwere dystone Bewegungsstörungen oder frühkindlichen Parkinsonismus. TH spielt auch eine zentrale Rolle in der vorgeburtlichen Entwicklung. Bei einem Enzymdefekt (=mangel) kommt es biochemisch zu einer messbaren Erniedrigung der Metabolite Homovanillinsäure und 3-Methyoxy-4-hydroyphenylglykol im Liquor  bei normalen 5-Hydroyindolessigsäure- und Pterinkonzentrationen. TH ist überwiegend im Gehirn und dem Nebennierenmark aktiv. Daher kann eine Messung der Enzymaktivität zwecks Diagnosestellung nicht durchgeführt werden. Die Bestätigung eines TH-Mangels kann also nur durch eine molekulargenetische Untersuchung (=detaillierte Untersuchung des Gens) erfolgen. Bislang sind acht verschiedene Mutationen (= Fehler im Gen) in neun Patienten aus nicht miteinander verwandten Familien beschrieben worden. (Literatur auf Anfrage)

Der angeborene TH-Mangel ist eine behandelbare Krankheit betrachtet, da die meisten Patienten auf eine Therapie mit L-Dopa und ggf. anderen Medikamenten gut reagieren. Ein TH-Mangel sollte bei allen Kindern mit schweren Enzephalopathien ausgeschlossen werden, insbesondere bei Patienten mit Dystonie oder Parkinsonismus.

Die Dopa-Pesponsive Dystonie
den meisten Patienten mit Dystonie - sei es eine generalisierte Dystonie oder nur eine umschriebene wie z.B. der Torticollis kann durch Medikamente leider nur wenig geholfen werden: so genannte Anticholinergica wie z. B. das Medikament Artane können zwar eine gewisse Linderung bewirken, die Bewegungsstörung bleibt aber in aller Regel deutlich ausgeprägt bestehen. Im Gegensatz hierzu ist eine seltene Sonderformen der Dystonien hervorragend mit einem Medikament behandelt war, das normalerweise zur Wandlung von Parkinson Patienten verwendet wird es handelt sich hierbei um die DOPA-Responsieve Dystonie (DRD), die durch den japanischen Neurologen Sogawa im Jahre19 70 erstmals als eigenständige Erkrankung erkannt wurde sie wird daher auch mit seinen Namen bezeichnet: Segawa-Syndrom  Segawa fand bereits bei seiner ersten Patientin mit DRD einer Reihe von Charakteristischen Merkmalen, die noch heute als typisch für DRD gelten: die Erkrankung bei diesen japanischen Mädchen begangen im Vorschulalter mit einer Gangstörung  aufgrund einer Dystonie der Beine. Zusätzlich zeigte sich an den Händen eine Störung der feinen Handbewegungen. Segawa beschrieb außerdem eine weitere klassische Eigenheit von DRD: morgens sind die Patienten in leichten Fällen typischerweise noch beschwerdefrei oder zumindest nur wenig beeinträchtig. Im Laufe des Tages nimmt die Störung jedoch deutlich zu: so kommt es vor, dass unbehandelte Kinder morgens noch allein in die Schule gehen können, nachmittags aber im Rollstuhl nach Hause gebracht werden müssen! Durch Schlaf bessert sich die Störung vorübergehend erheblich, manchmal genügt hierzu bereits ein kleines "Nickerchen" zur Mittagszeit. Bereits bei dieser ersten Patientin ergab sich der Hinweis auf eine Beteiligung von Erbfaktoren an der Entstehung der Erkrankung, da eine Cousine dieser Patientin ebenfalls betroffen war und die nächste kleine Patientin sowohl einen betroffenen Bruder hatte als auch eine erkrankte Cousin. Da unten Segewa in der körperlichen Untersuchung der Patienten auch einige Befunde erhielt, die ihn an den Morbus Parkinson erinnerte, gab er den Patienten versuchsweise das Medikament L-Dopa, und es wurde eine komplette Besserung der  dystonen Beschwerden beobachtet.

L-Dopa lässt die Vorläufer-Substanz des chemischen Botenstoffes ("Neurutransmitters") Dopamin. Bei der Morbus Parkinson kommt es dadurch zu einem Mangel von Dopamin, dass Dopamin-produzierende Zellen in einer bestimmten Region im Hirnstamm absterben. Im Gegensatz hierzu kommt es bei DRD durch einen Enzymdefekt zum Dopaminmangel. Das geschädigte Enzym hat den Namen GTP-Cyclohydrolase die ersten Veränderungen des Erbgutes in diesem Gen (Mutationen) wurden 1994 von Ichinose und Mitarbeitern beschrieben. Allerdings findet man auch bei typischen Fällen von DRD nur in etwa der Hälfte aller Patienten Mutationen in diesen Gen. Der Grund hierfür ist unklar, eine mögliche Ursache ist die Beteiligung von anderen Genen an der Entstehung der Erkrankung. Vielleicht sind die Mutationen auch in solchen Bereichen des GTP - Cyclohydrolase I - Gens versteckt, die wir im Moment noch nicht analysieren können. Die vergangenen Jahre haben gezeigt, dass sie aus Prägung dieser Erkrankung wesentlich vielseitige sind als zunächst angenommen wurde. Besonders wichtig ist es, an DRD zu denken, wenn ein Fall von generalisierter Dystonie mit Beginn im Kindes oder früheren Erwachsenenalter vorliegt. Seltener gibt es auch Patienten mit DRD, die erst im Erwachsenenalter an einem Torticollis oder einer anderen fokalen Dystonie erkranken. DRD ist sicher eine seltene Erkrankung, aber wohl noch häufiger als noch vor wenigen Jahren angenommen wurde. Leider geht die Diagnose DRD in vielen Fällen erst Jahre, manchmal sogar Jahrzehnte nach Beginn der Erkrankung gestellt. Dies ist besonders bedauerlich weil das Medikament L-Dopa bei DRD über viele Jahre hin gegeben werden kann, ohne dass sich erste Nebenwirkungen entwickeln. Manchmal wird die Diagnose einer DRD zunächst deswegen verpasst, weil nicht alle Patienten genau dem Bild entsprechen, dass seit Segawas Beschreibung in den Köpfen und Büchern mancher Ärzte festsitzt: so sind die tageszeitlichen Schwankungen der Beschwerden keineswegs immer vorhanden sehr wichtig ist es auch zu wissen, dass nicht bereits die erste Tablette von L-DOPA automatisch eine völlige Besserung bringen muss, gerade wenn die Erkrankung schon länger bestanden hat, muss häufig dieses Medikament über vier bis acht Wochen eingenommen werden, bis eine klare Aussagen darüber gemacht werden kann, ob es hilft oder nicht. Ein eigentlicher diagnostischer Test ist für DRD weiterhin nicht verfügbar.